- Гены BRCA1,2
Ген BRCA1 включает в себя аллели (5382insC 185delAG), ген ВRCA2 аллель 6174 delA. В России наиболее частой мутацией является 5382insC, создающая «эффект основателя» (по разным оценкам 80% и более), далее 6174 delA и самая редкая 185delAG.
Эти гены действуют в качестве генов-супрессоров опухолевой трансформации клетки вследствие их роли в поддержании целостности генома. В норме эти гены обеспечивают синтез белков, которые подавляют образование опухоли путем ограничения роста клеток. Они также выступают в качестве регуляторов транскрипции и репарации ДНК. Мутации этих генов приводят к инактивации их функций и развитию опухолевого процесса.
Развитие рака молочной железы может быть спорадическим (около 85%), т.е. повреждения генов происходит после рождения под воздействием разных факторов, врожденные формы заболевания (около 15%) вызваны мутациями в генах, передающихся по наследству. В исследованиях выявлена четкая ассоциация наличия мутаций генов BRCA1,2 и развития рака молочных желез. Также обнаружена положительная корреляция с развитием рака яичников и мутаций в генах. Мутация в гене BRCA1 встречается в 75% случаев наследственных форм рака яичников, а в 25% в гене BRCA2.
По разным оценкам одна женщина из 800 является носительницей мутации в гене BRCA1Вероятность развития рака молочной железы или яичника у женщин, имеющих наследуемые мутации гена BRCA1, достигает более 80% в течение их жизни. При этом у них в возрасте до 50 лет заболеваемость данной онкопатологией оказывается в 8-10 раз выше, чем в общей популяции. Среди больных раком молочной железы с отягощенным семейным анамнезом (наличие рака молочной железы у близких родственников) генные мутации встречаютя очень часто. Наличие мутаций в генах BRCA1,2 в отягощенных РМЖ семьях обуславливает риск данной болезни на 80-90%.
Клиническое течение рака молочной железы у женщин с мутациями BRCA 1и 2 отличается от такового в популяции в целом. У таких больных чаще развивается высокодифференцированный рак с отсутствием рецепторов к эстрогенам. В целом же все эти факторы ассоциируются с большей склонностью к рецидиву и худшим прогнозом заболевания.
Кроме того, наблюдается высокая вероятность возникновения рака желудка, толстой кишки, эндометрия, поджелудочной железы, меланомы, мочевого пузыря, опухолей головы и шеи при патологическом BRCA1/2 генотипе.
Показания к анализу: новообразования в молочной железе, генетическая предрасположенность к раку молочных желез и яичников(наличие семейных форм рака молочных желез в анамнезе), планирование гормональной контрацепции.
- Мутация 1,киназы конторльной точки клеточного цикла CHEK2 полиморфизм 1100delC.
- Мутация 2киназы конторльной точки клеточного цикла CHEK2 полиморфизм IVS2+1G>A
Ген CHEK2 кодирует протеинкиназу, активирующуюся в ответ на повреждение молекулы ДНК. Данный опухолевый супрессор контролирует вход клетки в митоз (приводя к аресту клеточного цикла на стадии G1 или апопотозу.), репарацию ДНК. Впервые выявленные мутации CHEK2 были связаны с синдромом Li-Fraumeni (характеризующимся чрезвычайно инвазивным фенотипом семейного рака, обычно связанным с наследственными мутациями в гене р53). Кроме того, мутации в этом гене определяет предрасположенность к саркомам, раку молочной железы, и опухолям головного мозга.
Наследственная мутация 1100delC приводит к синтезу неполноценного укороченного белка CHEK2. Аллель 1100delC CHEK2 ассоциирован с 1.4–4.7 кратным увеличением риска возникновения рака груди у женщин, несущих эту мутацию. Частота аллеля 1100delC составляет 1.1–1.4% среди групп здорового контроля в европейской популяции. Данный аллель 1100delC вместе с BRCA1 5382insC вносит значительный вклад в развитие рака молочной железы в России. При наличии мутации 1100delC в отсутствие мутаций BRCA1,2 риск развития рака увеличивается в 2 раза. Частота данной мутации у лиц с семейными формами РМЖ, не имеющих мутаций в BRCA1,2 была выше, чем в популяции и в семьях с мутациями BRCA1,2.
Аллель IVS2+1G-A CHEK2 связывается с возникновением онкологии различной локализации; чаще всего встречается у больных с раком простаты и молочной железы. Частота встречаемости IVS2+1G-A меньше аллеля 1100delC и чаще встречается в Белоруссии.
Показания к анализу. Определение индивидуального риска развития рака молочной железы, сарком, опухолям головного мозга.
Мутации BRCA1 5382insC, BRCA1 6174 delA, CHEK2 1100delC и, вероятно, BRCA1 185delAG) и должны быть рекомендованы для обследования всех больных РМЖ. Детекция мутации CHEK2 IVS2+1G>A анализ может быть ограничен группами высокого риска.
- Полиморфизмы N-ацетилтрансферазы 2 (NAT2) 4 полиморфизма: NAT2*6А- Arg197Gln, NAT2*5B-Lys268Arg, Gly286Glu(857 g-a) Leu161Leu(481 c-t)
NAT2 относится к генам систем биотрансформации веществ (II фазы детоксикации. Аллельные варианты NAT2 связаны в основном с точечными мутациями, большинство из которых нарушают каталитическую функцию и/или стабильность фермента. Это приводит к снижению скорости ацетилирования в организме. В результате чего снижается эффективность инактивации токсических метаболитов, что ведет к развитию «оксидативного стресса». Известно около 20 мутантных аллелей гена NAT2. Распространенность среди представителей европеидной расы до 50 %.Для белой популяции самыми распространенными мутантными аллелями являются NAT2*5B и NAT2*6A.
Полиморфизмы в гене NAT2 ассоциированны с риском развития рака простаты, рака легких, астмы, рака мочевого пузыря. Выявлена ассоциация с развитием акушерско-гинекологической патологией. Показано, что у носителей «медленных» аллелей частота рака мочевого пузыря в 2 раза выше, чем у носителей «быстрых» аллелей.
Показания к анализу: рак простаты, мочевого пузыря, рак легких, эндометриоз, прием лекарств, метаболизирующихся с участием NAT2.
- Мутация поли(АДФ-рибозил)полимеразы PARP1(ADPRT) Val762Ala T>C
Поли(АДФ-рибозил)полимеразы - группа ферментов, участвующих в репарации ДНК, катализируя поли(АДФ-рибозилирование) белков, связанных с ДНК. Эти ферменты активируются при повреждении ДНК.
Активность PARP возрастает в 500 раз и более при связывании с участками разрыва ДНК. Фермент PARP-1 вовлечен в процессы репликации, транскрипции и репарации. Известно несколько видов PARP, кодируемых разными генами. Наибольшее значение имеет PARP-1, так как она ответственна за синтез до 90% поли(ADP-рибозы) в клетке.
Показано, что окислительный стресс и апоптоз вносят немалый вклад в патогенез таких затолеваний как хронический гломерулонефрит, диабетическая полинейропатия, инсульт. И в ряде работ получены данные об ассоциации полиморфного маркера Val762Ala гена ADPRT1 с диабетической полинейропатией (ДПН) при сахарном диабете типа 1 (СД типа 1), хонического гламерулонефрита, инсульта при которых одним из патогенетических факторов развития является окислительный стресс и избыточное образование свободных радикалов оказывающих повреждающее действие на ДНК и мембранные структуры нейронов, и как следствие приводящих к гибели клеток и апоптозу.
Кроме того, были выявлены корреляции анализируемого полиморфизма гена PARP1 с объемом очага ишемического повреждения и с тяжестью состояния больных на разных сроках обследования. Упациентов с генотипом Т/Т на всех сроках обследования достоверно чаще встречались очаги инфаркта большого объема по сравнению с носителями С/С и Т/С генотипов. И среди носителей Т/Т генотипа преобладали пациенты с тяжелым течением инсульта, а у больных с генотипами С/С и Т/С наблюдалось заболевание средней степени тяжести.
Таким образом, полиморфизм гена PARP1 ассоциирован с развитием и прогрессированием инсульта у больных – С/С и Т/С генотипы являются вариантом более легкого течения заболевания, а Т/Т генотип связан с развитием тяжелого инсульта.
Показания к анализу: Риск ишемической болезни мозга ишемический инсульт, хронический гламерулонефрит, диабетическая полинейропатия.
Вопросы и комментарии